Amiloidosis: Memahami Penyakit Protein Misfolding yang Kompleks

Definisi dan Patofisiologi Mendalam

Amiloidosis didefinisikan secara histopatologis sebagai deposisi ekstraseluler dari protein fibrilar yang tidak larut, yang secara spesifik memiliki konfigurasi lipatan beta-sheet yang unik. Fibril amiloid ini memiliki diameter sekitar 7.5 hingga 10 nanometer dan dapat dilihat sebagai struktur filamen yang tidak bercabang di bawah mikroskop elektron. Struktur sekunder beta-sheet yang padat ini membuat amiloid sangat resisten terhadap degradasi proteolitik oleh enzim tubuh, yang menjelaskan mengapa mereka menumpuk seiring waktu.

Proses Pembentukan Fibril Amiloid

Proses pembentukan amiloid umumnya melibatkan beberapa langkah kunci:

1. Produksi Protein Prekursor: Tubuh menghasilkan protein prekursor yang, dalam kondisi normal, akan terlipat dengan benar dan menjalankan fungsinya. Namun, dalam amiloidosis, protein ini diproduksi secara berlebihan, atau memiliki mutasi genetik, atau mengalami modifikasi pasca-translasi yang membuatnya rentan terhadap misfolding.
2. Misfolding Protein: Protein prekursor mengalami kesalahan pelipatan, mengubah bentuk tiga dimensinya dari struktur alfa-helix atau beta-sheet normal menjadi struktur lipatan beta-sheet yang abnormal. Proses misfolding ini dapat dipicu oleh faktor genetik, lingkungan, atau kondisi patologis lainnya.
3. Agregasi Oligomer: Protein yang salah terlipat cenderung beragregasi menjadi oligomer. Oligomer ini adalah unit multi-protein kecil yang tidak larut dan dianggap sebagai bentuk toksik awal yang dapat merusak sel.
4. Pembentukan Fibril: Oligomer-oligomer ini kemudian berpolimerisasi lebih lanjut, membentuk fibril amiloid yang lebih besar, memanjang, dan stabil. Fibril inilah yang menumpuk di ruang ekstraseluler, di antara sel-sel, dan akhirnya mengganggu arsitektur dan fungsi organ.
5. Deposisi dan Disfungsi Organ: Penumpukan fibril amiloid secara progresif akan menyebabkan organ membesar, kaku, dan kehilangan kemampuannya untuk berfungsi secara efisien. Ini bisa menyebabkan berbagai gejala, dari yang ringan hingga gagal organ yang fatal.

Mekanisme toksisitas amiloid belum sepenuhnya dipahami, namun diduga melibatkan kerusakan membran sel, stres oksidatif, disregulasi kalsium intraseluler, dan respons inflamasi kronis yang memperburuk kerusakan jaringan.

Jenis-Jenis Amiloidosis

Klasifikasi amiloidosis sangat penting karena pengobatan dan prognosis bervariasi secara dramatis di antara jenis-jenisnya. Lebih dari 30 jenis protein prekursor telah diidentifikasi sebagai penyebab amiloidosis sistemik atau terlokalisasi. Berikut adalah jenis-jenis yang paling umum dan relevan secara klinis:

1. Amiloidosis Rantai Ringan (AL Amiloidosis)

Ini adalah jenis amiloidosis sistemik yang paling umum, menyumbang sekitar 70% dari semua kasus. AL amiloidosis disebabkan oleh deposisi rantai ringan imunoglobulin monoklonal yang diproduksi oleh sel plasma abnormal di sumsum tulang. Kondisi ini seringkali dikaitkan dengan kelainan sel plasma, seperti multiple myeloma, meskipun sebagian besar pasien AL amiloidosis tidak memenuhi kriteria penuh untuk multiple myeloma dan memiliki kelainan yang disebut gamopati monoklonal dengan signifikansi tidak pasti (MGUS) atau smoldering myeloma.

• Protein Prekursor: Rantai ringan imunoglobulin (kappa atau lambda).
• Organ yang Sering Terkena: Jantung, ginjal, hati, sistem saraf (perifer dan otonom), saluran pencernaan, limpa, kulit, dan jaringan lunak.
• Gejala Khas: Gagal jantung kongestif, proteinuria dan gagal ginjal, hepatomegali, neuropati perifer, makroglosia (pembesaran lidah), purpura periorbital ("raccoon eyes"), dan sindrom carpal tunnel.
• Patofisiologi: Sel plasma klonal di sumsum tulang memproduksi rantai ringan yang cacat dan tidak dapat terlipat dengan benar, kemudian membentuk fibril amiloid yang menumpuk di jaringan.

2. Amiloidosis Transthyretin (ATTR Amiloidosis)

ATTR amiloidosis adalah jenis kedua paling umum dan disebabkan oleh deposisi transthyretin (TTR), sebuah protein yang utamanya diproduksi di hati. TTR adalah tetramer yang bertugas mengangkut tiroksin dan retinol (vitamin A). ATTR amiloidosis dibagi menjadi dua subtipe utama:

a. ATTR Wild-Type (wtATTR Amiloidosis) - Sebelumnya Amiloidosis Jantung Senile

• Protein Prekursor: Transthyretin normal (tanpa mutasi).
• Penyebab: Belum sepenuhnya dipahami, tetapi diduga terkait dengan ketidakstabilan tetramer TTR yang meningkat seiring penuaan, menyebabkan misfolding.
• Organ yang Sering Terkena: Terutama jantung, tetapi juga sindrom carpal tunnel bilateral dan stenosis spinal lumbal sering terlihat pada pasien wtATTR, bahkan bertahun-tahun sebelum diagnosis kardiomiopati.
• Prevalensi: Lebih sering terjadi pada pria lansia (di atas 60-70 tahun) dan merupakan penyebab signifikan kardiomiopati restriktif pada populasi lansia.

b. ATTR Herediter (hATTR Amiloidosis) - Juga dikenal sebagai FAP (Familial Amyloid Polyneuropathy)

• Protein Prekursor: Transthyretin mutan (karena mutasi gen TTR).
• Penyebab: Penyakit genetik autosom dominan, yang berarti hanya satu salinan gen mutan dari salah satu orang tua sudah cukup untuk menyebabkan penyakit. Ada lebih dari 120 mutasi TTR yang berbeda, dengan Val30Met menjadi yang paling umum secara global, terutama di Portugal, Swedia, dan Jepang.
• Organ yang Sering Terkena: Sangat bervariasi tergantung pada mutasi spesifik, tetapi umumnya melibatkan sistem saraf perifer dan otonom (neuropati), jantung (kardiomiopati), mata, dan ginjal.
• Gejala Khas: Neuropati sensorik-motorik progresif, neuropati otonom (hipotensi ortostatik, disfungsi gastrointestinal, disfungsi ereksi), kardiomiopati, gangguan penglihatan, sindrom carpal tunnel.

3. Amiloidosis Sekunder (AA Amiloidosis)

AA amiloidosis adalah bentuk sistemik yang disebabkan oleh deposisi serum amiloid A (SAA), sebuah protein reaktan fase akut yang diproduksi oleh hati sebagai respons terhadap peradangan kronis. Ini adalah komplikasi serius dari berbagai penyakit inflamasi kronis.

• Protein Prekursor: Serum Amiloid A (SAA).
• Penyebab: Penyakit inflamasi kronis yang tidak terkontrol, seperti rheumatoid arthritis, penyakit Crohn, kolitis ulserativa, ankylosing spondylitis, demam Mediterania familial, atau infeksi kronis (misalnya, tuberkulosis, osteomielitis).
• Organ yang Sering Terkena: Ginjal adalah yang paling sering terkena, menyebabkan proteinuria dan gagal ginjal. Organ lain termasuk limpa, hati, kelenjar adrenal, dan saluran pencernaan. Jantung jarang terlibat secara signifikan dibandingkan AL atau ATTR.
• Gejala Khas: Proteinuria, sindrom nefrotik, pembesaran limpa dan hati, kelemahan, penurunan berat badan.

4. Amiloidosis Terkait Dialisis (Aβ2M Amiloidosis)

Jenis amiloidosis ini terjadi pada pasien yang menjalani dialisis jangka panjang (biasanya lebih dari 5-10 tahun) karena gagal ginjal kronis.

• Protein Prekursor: Beta-2 mikroglobulin (β2M).
• Penyebab: Pada gagal ginjal, β2M, protein berukuran kecil yang biasanya disaring oleh ginjal, terakumulasi dalam darah. Dialisis konvensional tidak efektif dalam menghilangkan β2M secara memadai, menyebabkan penumpukan dan pembentukan fibril amiloid.
• Organ yang Sering Terkena: Sendi (artropati amiloid), sinovium, tulang, terowongan karpal, dan terkadang saluran pencernaan. Jarang menyebabkan kerusakan organ vital seperti jantung atau ginjal.
• Gejala Khas: Nyeri sendi, kista tulang, sindrom carpal tunnel bilateral.

5. Amiloidosis Terlokalisasi

Tidak seperti bentuk sistemik yang mempengaruhi banyak organ, amiloidosis terlokalisasi hanya mempengaruhi satu organ atau jaringan dan tidak menyebar ke seluruh tubuh. Meskipun kurang mengancam jiwa, mereka dapat menyebabkan masalah fungsional di area yang terkena.

• Contoh: Amiloidosis kandung kemih, amiloidosis laring, amiloidosis kulit, amiloidosis bronkial. Amiloidosis serebral (seperti yang terlihat pada penyakit Alzheimer, di mana deposit Aβ menumpuk di otak) juga merupakan bentuk terlokalisasi.
• Protein Prekursor: Beragam, tergantung lokasi. Contohnya, beta-amiloid (Aβ) pada penyakit Alzheimer, amiloidoma monoklonal AL di berbagai lokasi.
• Penanganan: Seringkali melibatkan pengangkatan bedah atau terapi lokal lainnya.

6. Jenis Amiloidosis Lain yang Lebih Jarang

Selain jenis-jenis utama di atas, ada banyak jenis amiloidosis lain yang jauh lebih jarang, seringkali herediter, yang disebabkan oleh protein prekursor yang berbeda:

• AGel (Gelsolin): Menyebabkan neuropati kranial, dystrophia cornealis (amyloidosis kornea).
• AFib (Fibrinogen A alpha-chain): Terutama menyerang ginjal.
• ALys (Lisozim): Menyerang ginjal, hati, dan saluran pencernaan.
• AapoA1 (Apolipoprotein A1): Menyerang ginjal, hati, testis.
• ApoA2 (Apolipoprotein A2): Neuropati dan nefropati.
• ACys (Cystatin C): Cerebrovascular amyloidosis, menyebabkan stroke.
• AIAPP (Amilin/Islet Amyloid Polypeptide): Terkait dengan diabetes mellitus tipe 2, menumpuk di pankreas.
• Acal (Kalsitonin): Terkait dengan karsinoma meduler tiroid.
• ADan/ABri (Danmark/British amyloidosis): Bentuk langka yang menyebabkan demensia dan gangguan neurologis.

Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab amiloidosis sangat bergantung pada jenisnya. Beberapa faktor risiko umum meliputi:

• Usia: Risiko amiloidosis meningkat seiring bertambahnya usia, terutama untuk wtATTR dan AL amiloidosis.
• Jenis Kelamin: Pria lebih sering terkena wtATTR dan beberapa bentuk AL amiloidosis.
• Riwayat Keluarga: Jika ada riwayat amiloidosis herediter dalam keluarga, risiko seseorang untuk mengembangkan kondisi tersebut akan lebih tinggi.
• Penyakit Kronis: Kondisi peradangan kronis (seperti rheumatoid arthritis, TBC, penyakit Crohn) meningkatkan risiko AA amiloidosis.
• Penyakit Sel Plasma: Kondisi seperti multiple myeloma atau MGUS adalah faktor risiko utama untuk AL amiloidosis.
• Gagal Ginjal Jangka Panjang: Pasien yang menjalani dialisis jangka panjang berisiko tinggi mengembangkan Aβ2M amiloidosis.
• Etnis/Geografi: Beberapa mutasi genetik hATTR memiliki prevalensi lebih tinggi pada kelompok etnis atau geografis tertentu (misalnya, mutasi Val30Met umum di Portugal, Swedia, Jepang).

Gejala Klinis Berdasarkan Organ yang Terkena

Karena amiloid dapat menumpuk di hampir setiap organ, gejala amiloidosis sangat bervariasi dan seringkali tidak spesifik, yang dapat menunda diagnosis. Gejala juga seringkali bersifat progresif, memburuk seiring waktu.

1. Jantung (Kardiomiopati Amiloid)

Jantung adalah salah satu organ vital yang paling sering dan serius terkena, terutama pada AL dan ATTR amiloidosis. Penumpukan amiloid membuat dinding jantung menebal dan kaku, mengurangi kemampuannya untuk memompa darah secara efektif. Gejala meliputi:

• Gagal jantung kongestif: Sesak napas saat beraktivitas atau berbaring, pembengkakan kaki (edema), kelelahan.
• Aritmia: Detak jantung tidak teratur, seperti fibrilasi atrium atau blok jantung, yang dapat menyebabkan pusing, sinkop, atau palpitasi.
• Hipotensi ortostatik: Penurunan tekanan darah tiba-tiba saat berdiri, menyebabkan pusing atau pingsan.
• Angina: Nyeri dada, meskipun lebih jarang dibandingkan penyakit jantung koroner.
• Kelelahan ekstrem: Akibat berkurangnya suplai darah ke seluruh tubuh.

2. Ginjal (Nefropati Amiloid)

Ginjal adalah organ yang sangat rentan, terutama pada AL dan AA amiloidosis. Penumpukan amiloid merusak filter ginjal (glomeruli), menyebabkan kebocoran protein dari darah ke urin.

• Proteinuria: Kehadiran protein dalam urin, yang bisa parah dan menyebabkan sindrom nefrotik.
• Edema: Pembengkakan parah di kaki, pergelangan kaki, dan terkadang di wajah atau perut akibat kehilangan protein.
• Gagal ginjal: Kehilangan fungsi ginjal secara progresif, yang pada akhirnya memerlukan dialisis atau transplantasi ginjal.
• Hipertensi: Tekanan darah tinggi.

3. Sistem Saraf (Neuropati Amiloid)

Sistem saraf perifer dan otonom seringkali terkena, terutama pada AL dan hATTR amiloidosis.

• Neuropati perifer: Mati rasa, kesemutan, nyeri, atau kelemahan di tangan dan kaki (seringkali pola stocking-glove).
• Neuropati otonom:
  • Disfungsi pencernaan: Diare, konstipasi, mual, muntah, perasaan kenyang dini.
  • Hipotensi ortostatik: Pusing saat berdiri karena kegagalan mengatur tekanan darah.
  • Disfungsi ereksi: Pada pria.
  • Gangguan berkemih: Inkontinensia atau kesulitan memulai buang air kecil.
  • Gangguan keringat: Anhidrosis (berkurangnya keringat) atau hiperhidrosis.
• Carpal tunnel syndrome: Nyeri, mati rasa, dan kesemutan di tangan karena tekanan pada saraf median di pergelangan tangan. Ini bisa menjadi gejala awal wtATTR yang muncul bertahun-tahun sebelum kardiomiopati.
• Stenosis spinal lumbal: Penyempitan kanal tulang belakang yang menyebabkan nyeri punggung dan kaki.

4. Hati (Hepatomegali Amiloid)

Hati dapat membesar dan fungsinya terganggu, terutama pada AL dan AA amiloidosis.

• Hepatomegali: Pembesaran hati yang dapat teraba.
• Peningkatan enzim hati: Hasil tes darah menunjukkan fungsi hati yang abnormal.
• Ascites: Penumpukan cairan di perut.
• Gagal hati: Meskipun jarang, dapat terjadi pada kasus parah.

5. Saluran Pencernaan

Penumpukan amiloid di saluran pencernaan dapat menyebabkan berbagai masalah.

• Mual, muntah, diare, konstipasi: Akibat disfungsi saraf otonom dan/atau deposisi langsung di dinding usus.
• Malabsorpsi: Kesulitan menyerap nutrisi, menyebabkan penurunan berat badan dan defisiensi nutrisi.
• Perdarahan gastrointestinal: Akibat kerapuhan pembuluh darah di usus.
• Pembesaran lidah (makroglosia): Khas pada AL amiloidosis, menyebabkan kesulitan berbicara, makan, atau bernapas.

6. Kulit dan Jaringan Lunak

• Purpura periorbital: Memar atau ruam ungu di sekitar mata ("raccoon eyes"), sangat sugestif AL amiloidosis.
• Lesi kulit: Papul, plak, nodul, atau bintik-bintik keunguan yang menonjol, terutama di lipatan kulit.
• Kerapuhan kulit: Kulit mudah robek atau berdarah.
• Pembesaran organ/jaringan: Seperti kelenjar tiroid, kelenjar parotis, atau nodul di jaringan lunak.

7. Sistem Hematologi

• Splenomegali: Pembesaran limpa.
• Limfadenopati: Pembesaran kelenjar getah bening.
• Gangguan pembekuan darah: Karena deposisi amiloid di pembuluh darah atau defisiensi faktor pembekuan.

8. Gejala Umum

• Kelelahan: Seringkali parah dan melemahkan.
• Penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan.
• Kelemahan umum.

Mengingat luasnya gejala, amiloidosis sering salah didiagnosis sebagai kondisi lain, menunda penanganan yang tepat dan memperburuk prognosis. Oleh karena itu, kesadaran tinggi akan penyakit ini sangat penting.

Diagnosis Amiloidosis

Mendiagnosis amiloidosis bisa menjadi tantangan karena gejala yang tidak spesifik dan kelangkaan penyakit. Namun, diagnosis dini sangat penting untuk memulai pengobatan tepat waktu dan memperlambat progresi penyakit.

1. Kecurigaan Klinis

Langkah pertama adalah memiliki kecurigaan tinggi berdasarkan kombinasi gejala pasien, terutama jika ada keterlibatan multi-organ yang tidak dapat dijelaskan oleh penyakit lain. Gejala "red flag" meliputi:

• Kardiomiopati restriktif atau gagal jantung yang tidak dijelaskan.
• Proteinuria signifikan atau sindrom nefrotik.
• Neuropati perifer dan/atau otonom yang tidak dapat dijelaskan.
• Hepatomegali atau peningkatan enzim hati yang tidak dijelaskan.
• Makroglosia, purpura periorbital, atau sindrom carpal tunnel bilateral.
• Penurunan berat badan atau kelelahan ekstrem yang tidak dapat dijelaskan.

2. Biopsi Jaringan: Gold Standard

Diagnosis definitif amiloidosis membutuhkan konfirmasi histopatologis melalui biopsi jaringan. Sampel jaringan biasanya diambil dari area yang mudah diakses dan berpotensi tinggi mengandung amiloid, seperti:

• Aspirasi lemak subkutan: Prosedur sederhana dan non-invasif, dengan sensitivitas yang bervariasi tergantung jenis amiloidosis (lebih tinggi untuk AL, lebih rendah untuk ATTR).
• Biopsi rektum: Alternatif untuk aspirasi lemak, terutama jika yang pertama negatif.
• Biopsi organ target: Jika ada kecurigaan kuat keterlibatan organ tertentu (misalnya, biopsi ginjal untuk proteinuria, biopsi endomiokardial untuk kardiomiopati, biopsi hati untuk disfungsi hati).
• Biopsi sumsum tulang: Sering dilakukan pada AL amiloidosis karena hubungannya dengan kelainan sel plasma.

Sampel biopsi kemudian diwarnai dengan Kongo Merah (Congo Red). Jika amiloid hadir, pewarnaan akan menunjukkan warna merah bata. Di bawah mikroskop cahaya terpolarisasi, deposit amiloid akan menunjukkan birefingensi hijau-apel yang khas, sebuah tanda patognomonik amiloid.

3. Identifikasi Jenis Protein Amiloid

Setelah diagnosis amiloidosis dikonfirmasi, langkah paling krusial selanjutnya adalah mengidentifikasi jenis protein amiloid yang bertanggung jawab. Ini adalah penentu utama strategi pengobatan. Metode yang digunakan meliputi:

• Imunohistokimia (IHC): Menggunakan antibodi spesifik untuk mengidentifikasi protein amiloid di jaringan. Ini adalah metode yang umum tetapi memiliki keterbatasan dalam sensitivitas dan spesifisitas.
• Spektrometri massa (Mass Spectrometry - MS): Ini adalah metode 'gold standard' modern untuk identifikasi protein amiloid. MS dapat secara akurat mengidentifikasi protein prekursor dari sampel biopsi jaringan, bahkan dari deposit yang sangat kecil, memberikan diagnosis tipe yang definitif.
• Mikrodisseksi laser dan spektrometri massa (LMD/MS): Teknik yang memungkinkan isolasi deposit amiloid dari area spesifik pada slide biopsi sebelum analisis MS, meningkatkan akurasi.

4. Tes Laboratorium Tambahan

• Untuk AL Amiloidosis:
  • Pengukuran rantai ringan bebas serum (SFLC assay): Mengukur kadar rantai ringan kappa dan lambda di serum, serta rasio kappa/lambda. Abnormalitas sering menunjukkan adanya produksi rantai ringan monoklonal.
  • Elektroforesis protein serum (SPEP) dan urin (UPEP) dengan imunofiksasi: Untuk mendeteksi komponen monoklonal (protein M).
  • Penanda fungsi organ: Troponin dan NT-proBNP (untuk jantung), kreatinin dan albumin urin (untuk ginjal), enzim hati (untuk hati).
• Untuk ATTR Amiloidosis:
  • Tes genetik TTR: Jika dicurigai hATTR amiloidosis, analisis gen TTR melalui sampel darah akan mengidentifikasi mutasi yang mendasari.
  • Untuk wtATTR: Diagnosis memerlukan bukti amiloid jantung dan pengecualian mutasi TTR serta kelainan sel plasma.
  • Penanda fungsi organ: Troponin dan NT-proBNP untuk keterlibatan jantung.
• Untuk AA Amiloidosis:
  • Pengukuran serum amiloid A (SAA): Kadar SAA yang tinggi menandakan peradangan kronis yang mendasari.
  • Penanda peradangan: CRP (C-reactive protein) dan laju endap darah (LED) akan meningkat.
  • Evaluasi penyakit inflamasi yang mendasari.

5. Pencitraan

Berbagai modalitas pencitraan digunakan untuk menilai sejauh mana keterlibatan organ dan membedakan jenis amiloidosis.

• Ekokardiografi (Echo): Sangat penting untuk menilai keterlibatan jantung. Dapat menunjukkan penebalan dinding ventrikel, disfungsi diastolik, disfungsi sistolik (terutama penurunan strain longitudinal), dan gambaran khas "granular sparkling" pada miokardium.
• MRI Jantung (Cardiac MRI - CMR): Memberikan detail anatomi dan fungsional yang sangat baik. Gambaran khas amiloid jantung adalah Late Gadolinium Enhancement (LGE) yang difus dan non-iskemik, seringkali dengan pola subendokardial atau transmural. CMR juga dapat membantu membedakan antara AL dan ATTR.
• Pemindaian Tulang dengan Radiofarmaka (Bone Scintigraphy): Menggunakan ligan difosfonat bertanda technetium (seperti Tc-PYP, Tc-DPD, atau Tc-HMDP). Pemindaian ini sangat sensitif dan spesifik untuk mendeteksi amiloid jantung jenis ATTR (baik wild-type maupun herediter), dengan penyerapan yang minimal atau tidak ada pada AL amiloidosis. Ini telah menjadi alat diagnostik non-invasif yang revolusioner untuk ATTR kardiomiopati.
• PET Scan (Positron Emission Tomography): Saat ini dalam tahap penelitian, namun beberapa ligan PET (misalnya, [11C]PIB, F-florbetapir) menunjukkan potensi untuk mendeteksi deposit amiloid di jantung dan organ lain.
• USG Abdomen: Untuk menilai ukuran hati dan limpa.

Pendekatan multi-disiplin yang melibatkan ahli hematologi, nefrologi, kardiologi, neurologi, dan patologi sangat penting untuk diagnosis dan manajemen amiloidosis yang akurat.

Penatalaksanaan dan Pengobatan

Pengobatan amiloidosis bersifat kompleks, sangat individual, dan bergantung pada jenis amiloidosis, organ yang terkena, dan kondisi kesehatan umum pasien. Tujuan utama pengobatan adalah:

1. Menghentikan atau mengurangi produksi protein prekursor amiloid.
2. Mendorong pembersihan deposit amiloid yang sudah ada.
3. Memberikan terapi suportif untuk organ yang terkena dan meringankan gejala.

1. Pengobatan AL Amiloidosis

Karena AL amiloidosis berasal dari sel plasma abnormal, pengobatannya mirip dengan pengobatan multiple myeloma, yang berfokus pada penghancuran atau penekanan klon sel plasma yang memproduksi rantai ringan amiloidogenik.

• Kemoterapi:
  • Alkilator: Melphalan dan Siklofosfamid adalah obat kemoterapi oral yang sering digunakan.
  • Inhibitor Proteasome: Bortezomib (Velcade) adalah obat garis depan yang sangat efektif, sering dikombinasikan dengan deksametason dan/atau siklofosfamid. Carfilzomib dan Ixazomib juga digunakan.
  • Imunomodulator: Lenalidomide dan Pomalidomide dapat digunakan, tetapi perlu hati-hati pada pasien dengan disfungsi ginjal atau jantung karena efek sampingnya.
  • Antibodi Monoklonal: Daratumumab (anti-CD38) telah menunjukkan efektivitas tinggi dan disetujui untuk AL amiloidosis, sering dalam kombinasi dengan Bortezomib, Siklofosfamid, dan Deksametason (Dara-VCd). Ini menargetkan sel plasma abnormal secara langsung. Isatuximab adalah antibodi anti-CD38 lain yang sedang diteliti.
• Transplantasi Sel Punca Autologus (ASCT): Untuk pasien yang memenuhi syarat (umumnya lebih muda, dengan fungsi organ yang relatif baik, terutama jantung). ASCT melibatkan pemberian kemoterapi dosis tinggi diikuti dengan infus sel punca pasien sendiri yang sebelumnya dikumpulkan. Ini bisa memberikan remisi jangka panjang, tetapi memiliki risiko toksisitas yang signifikan.
• Terapi Lainnya: Obat-obatan baru dan kombinasi terus dieksplorasi dalam uji klinis.

2. Pengobatan ATTR Amiloidosis

Pendekatan pengobatan untuk ATTR amiloidosis berfokus pada stabilisasi tetramer TTR atau pengurangan produksi TTR, serta dukungan organ.

a. Stabilisator Transthyretin (TTR Stabilizer)

Obat-obatan ini bekerja dengan menstabilkan tetramer TTR, mencegahnya dari disosiasi menjadi monomer yang misfolded. Ini memperlambat pembentukan amiloid baru.

• Tafamidis: Obat oral yang disetujui untuk kardiomiopati ATTR (baik wild-type maupun herediter). Telah terbukti secara signifikan mengurangi mortalitas dan morbiditas terkait jantung.
• Diflunisal: Obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS) yang murah dan off-label yang juga dapat menstabilkan TTR. Namun, penggunaannya terbatas pada pasien tanpa keterlibatan jantung yang signifikan atau dengan fungsi ginjal yang baik, karena risiko efek samping ginjal dan jantung.

b. Perusak/Penghilang Transthyretin (TTR Silencers/Reducers)

Obat-obatan ini menggunakan teknologi RNA interference (RNAi) atau antisense oligonucleotide (ASO) untuk mengurangi produksi TTR di hati, sehingga mengurangi pasokan protein prekursor.

• Patisiran (Onpattro): Terapi RNAi intravena yang disetujui untuk hATTR polineuropati.
• Inotersen (Tegsedi): Terapi ASO subkutan yang disetujui untuk hATTR polineuropati.
• Vutrisiran (Amvuttra): Terapi RNAi subkutan generasi kedua yang lebih nyaman.
• Eplontersen: Terapi ASO subkutan yang lebih baru.
• Obat-obatan ini sangat efektif untuk menghentikan progresi neuropati dan juga menunjukkan manfaat pada kardiomiopati.

c. Transplantasi Hati

Sebelum adanya obat stabilisator dan perusak TTR, transplantasi hati adalah satu-satunya pengobatan yang efektif untuk hATTR, karena hati adalah sumber utama TTR. Meskipun efektif dalam menghentikan produksi TTR mutan, deposit amiloid yang sudah ada tetap ada, dan amiloidosis dapat berkembang dari TTR normal yang berasal dari hati donor jika terjadi interaksi yang merugikan. Saat ini, dengan adanya terapi target yang lebih baru, transplantasi hati jarang menjadi pilihan utama.

3. Pengobatan AA Amiloidosis

Pengobatan AA amiloidosis berpusat pada penanganan dan pengendalian penyakit inflamasi kronis yang mendasarinya. Dengan mengendalikan peradangan, produksi SAA berkurang, dan deposisi amiloid dapat melambat atau bahkan regresi.

• Terapi untuk Penyakit yang Mendasari:
  • Rheumatoid Arthritis: Obat anti-rematik pengubah penyakit (DMARDs) seperti methotrexate, leflunomide, serta agen biologis seperti anti-TNF-alpha (adalimumab, infliximab, etanercept), anti-IL-6 (tocilizumab), atau anti-IL-1 (anakinra).
  • Penyakit Radang Usus (IBD): Kortikosteroid, imunosupresan, agen biologis.
  • Demam Mediterania Familial (FMF): Colchicine adalah terapi utama yang sangat efektif untuk mencegah serangan inflamasi dan deposisi amiloid.
  • Infeksi Kronis: Antibiotik atau terapi anti-mikroba yang sesuai.

4. Pengobatan Aβ2M Amiloidosis

• Peningkatan Efisiensi Dialisis: Penggunaan membran dialiser dengan pori-pori yang lebih besar (high-flux dialysis) dapat membantu membersihkan β2M dengan lebih efektif.
• Transplantasi Ginjal: Transplantasi ginjal yang berhasil dapat menghentikan produksi dan deposisi β2M amiloid, dan bahkan menyebabkan regresi pada deposit yang sudah ada.

5. Terapi Suportif Organ

Terlepas dari jenis amiloidosis, terapi suportif sangat penting untuk mengelola gejala dan meningkatkan kualitas hidup.

• Untuk Kardiomiopati Amiloid:
  • Diuretik: Untuk mengurangi retensi cairan dan sesak napas.
  • Pengontrol ritme jantung: Untuk aritmia.
  • Alat pacu jantung/defibrilator: Jika ada blok jantung atau aritmia yang mengancam jiwa.
  • Transplantasi jantung: Sangat jarang dan hanya untuk pasien terpilih dengan amiloidosis terlokalisasi jantung atau jika amiloidosis sistemik terkontrol dengan baik.
  • Obat gagal jantung standar (beta-blocker, ACE inhibitor) seringkali tidak ditoleransi dengan baik pada amiloidosis jantung dan harus digunakan dengan hati-hati.
• Untuk Nefropati Amiloid:
  • Diuretik: Untuk edema.
  • ACE inhibitor/ARB: Untuk mengurangi proteinuria dan mengontrol tekanan darah (hati-hati dengan hipotensi).
  • Dialisis: Jika terjadi gagal ginjal tahap akhir.
  • Transplantasi ginjal: Merupakan pilihan untuk pasien yang penyakit amiloidosisnya terkontrol.
• Untuk Neuropati:
  • Obat nyeri: Gabapentin, pregabalin untuk nyeri neuropatik.
  • Dukungan otonom: Fludrocortisone atau midodrine untuk hipotensi ortostatik; obat-obatan untuk disfungsi gastrointestinal.
  • Terapi fisik dan okupasi.
• Untuk Gastrointestinal:
  • Modifikasi diet: Diet rendah lemak, sering makan dalam porsi kecil.
  • Obat anti-diare atau laksatif.
  • Suplementasi nutrisi.

6. Terapi Target Baru dan Eksperimental

Penelitian terus berlanjut untuk menemukan terapi yang lebih baik. Beberapa pendekatan yang sedang diteliti meliputi:

• Antibodi Pengikat Fibril: Seperti NEOD001 (sayangnya gagal dalam uji klinis), CAEL-101 yang bertujuan untuk membersihkan deposit amiloid yang sudah ada.
• Agen yang Mengganggu Fibril: Doxycycline dan ursodeoxycholic acid telah digunakan off-label dengan bukti terbatas.
• Terapi Gen: Untuk hATTR, penelitian sedang berlangsung untuk menggunakan terapi gen guna mengoreksi mutasi TTR.

Prognosis dan Hidup dengan Amiloidosis

Prognosis amiloidosis sangat bervariasi dan bergantung pada beberapa faktor:

• Jenis Amiloidosis: AL amiloidosis, terutama dengan keterlibatan jantung, umumnya memiliki prognosis terburuk jika tidak diobati. ATTR amiloidosis, terutama wild-type, dapat memiliki progresi yang lebih lambat. AA amiloidosis seringkali memiliki prognosis yang lebih baik jika penyakit yang mendasarinya dapat dikendalikan.
• Keterlibatan Organ: Keterlibatan jantung adalah prediktor utama prognosis yang buruk untuk AL dan ATTR. Tingkat kerusakan ginjal juga merupakan faktor penting.
• Diagnosis Dini: Semakin dini diagnosis dan dimulainya pengobatan, semakin baik hasilnya. Penundaan diagnosis dapat menyebabkan kerusakan organ yang ireversibel.
• Respons Terhadap Pengobatan: Pasien yang merespons dengan baik terhadap terapi memiliki prognosis yang lebih baik.
• Status Kesehatan Umum Pasien: Usia, komorbiditas, dan status kinerja pasien juga mempengaruhi hasil.

Meskipun amiloidosis adalah penyakit serius, kemajuan dalam diagnosis dan pengobatan telah secara signifikan meningkatkan harapan hidup dan kualitas hidup banyak pasien. Untuk beberapa jenis amiloidosis, kini ada terapi yang dapat mengubah perjalanan penyakit.

Hidup dengan Amiloidosis

Mengelola amiloidosis adalah perjalanan yang membutuhkan pendekatan multi-aspek:

• Kepatuhan Terhadap Pengobatan: Sangat penting untuk mengikuti rejimen pengobatan yang diresepkan oleh dokter.
• Pemantauan Rutin: Kunjungan dokter secara teratur dan tes laboratorium untuk memantau respons terhadap pengobatan, fungsi organ, dan tanda-tanda komplikasi.
• Dukungan Psikologis: Menghadapi penyakit kronis dan langka bisa sangat menantang. Dukungan dari keluarga, teman, kelompok dukungan, atau profesional kesehatan mental sangat membantu.
• Modifikasi Gaya Hidup:
  • Diet: Diet rendah garam untuk mengurangi retensi cairan, diet seimbang untuk mencegah malnutrisi.
  • Aktivitas Fisik: Olahraga ringan yang disesuaikan dengan toleransi dan kondisi jantung (jika ada keterlibatan jantung).
  • Manajemen Stres: Teknik relaksasi, meditasi.
• Pendidikan Pasien: Memahami penyakit Anda adalah kunci untuk mengelola kondisi secara efektif dan berpartisipasi aktif dalam keputusan pengobatan.

Pencegahan dan Penelitian Masa Depan

Pencegahan amiloidosis primer sulit karena banyak jenis bersifat genetik atau idiopatik. Namun, ada langkah-langkah untuk mencegah bentuk tertentu:

• Pencegahan AA Amiloidosis: Pengendalian agresif terhadap penyakit inflamasi kronis yang mendasari adalah kunci. Pengobatan dini dan efektif untuk kondisi seperti rheumatoid arthritis, IBD, atau FMF dapat mencegah atau memperlambat perkembangan AA amiloidosis.
• Pencegahan Aβ2M Amiloidosis: Peningkatan efisiensi dialisis dan transplantasi ginjal dapat mengurangi risiko pada pasien gagal ginjal kronis.
• Skrining Genetik: Untuk keluarga dengan riwayat hATTR amiloidosis, konseling genetik dan skrining dapat membantu mengidentifikasi individu berisiko, memungkinkan pemantauan dini atau intervensi preventif.

Penelitian Masa Depan

Bidang amiloidosis adalah area penelitian yang sangat aktif. Beberapa arah penelitian menjanjikan meliputi:

• Obat Baru: Pengembangan molekul yang lebih spesifik dan efektif untuk menargetkan protein prekursor, menstabilkan fibril, atau bahkan melarutkan deposit amiloid yang sudah ada.
• Terapi Gen dan CRISPR: Untuk amiloidosis herediter, terapi gen yang dapat mengoreksi mutasi atau CRISPR (teknologi pengeditan gen) menawarkan potensi untuk menyembuhkan penyakit pada tingkat genetik.
• Penanda Diagnostik Baru: Mengidentifikasi biomarker dalam darah atau urin yang dapat mendeteksi amiloidosis lebih awal, bahkan sebelum gejala muncul atau kerusakan organ menjadi signifikan.
• Pencitraan Lanjutan: Pengembangan teknik pencitraan yang lebih sensitif dan spesifik untuk mendeteksi deposit amiloid di berbagai organ.
• Memahami Toksisitas Amiloid: Penelitian lebih lanjut tentang bagaimana fibril amiloid merusak sel dan jaringan dapat mengarah pada target terapeutik baru yang melindungi organ dari kerusakan.

Dengan kemajuan yang pesat dalam pemahaman biologi molekuler amiloidosis dan pengembangan teknologi medis, harapan untuk pasien amiloidosis semakin cerah. Diagnosis dini dan akses ke terapi inovatif adalah kunci untuk masa depan yang lebih baik bagi mereka yang hidup dengan penyakit kompleks ini.