Agranulosit: Memahami Ancaman Tersembunyi pada Kekebalan Tubuh

Agranulosit adalah suatu kondisi medis serius yang ditandai dengan penurunan drastis jumlah granulosit, khususnya neutrofil, dalam darah. Neutrofil adalah jenis sel darah putih yang memainkan peran krusial dalam sistem kekebalan tubuh, berfungsi sebagai garis pertahanan pertama melawan infeksi bakteri dan jamur. Ketika jumlah neutrofil absolut (Absolute Neutrophil Count/ANC) turun di bawah ambang batas kritis (biasanya 500 sel/µL), tubuh menjadi sangat rentan terhadap infeksi yang mengancam jiwa. Kondisi ini bisa berkembang dengan cepat dan memerlukan penanganan medis darurat.

Artikel ini akan mengupas tuntas tentang agranulosit, mulai dari definisi, berbagai penyebab yang mendasarinya, gejala yang muncul, metode diagnosis, hingga strategi pengobatan dan pencegahan yang komprehensif. Pemahaman mendalam tentang agranulosit sangat penting bagi pasien, keluarga, dan tenaga kesehatan untuk mengenali, mengelola, dan mencegah komplikasi serius yang mungkin timbul.

1. Definisi Agranulosit

Agranulosit adalah istilah medis yang digunakan untuk menggambarkan kondisi ekstrem neutropenia, yaitu penurunan jumlah neutrofil, salah satu jenis sel darah putih yang paling melimpah dan penting dalam melawan infeksi. Secara spesifik, agranulosit didiagnosis ketika jumlah neutrofil absolut (Absolute Neutrophil Count/ANC) dalam darah turun di bawah 500 sel/µL (mikroliter). Beberapa definisi bahkan menetapkan ambang batas yang lebih rendah, yaitu <100 sel/µL, untuk kondisi yang sangat parah.

Untuk memahami agranulosit, penting untuk mengetahui peran granulosit:

• Granulosit: Ini adalah kategori sel darah putih yang dinamakan demikian karena mengandung granula (butiran) di dalam sitoplasmanya. Granulosit meliputi neutrofil, eosinofil, dan basofil.
• Neutrofil: Merupakan jenis granulosit yang paling banyak (sekitar 50-70% dari total sel darah putih). Neutrofil adalah fagosit yang sangat efisien, artinya mereka dapat menelan dan menghancurkan patogen seperti bakteri dan jamur. Mereka adalah garda terdepan sistem kekebalan tubuh terhadap infeksi akut.
• Eosinofil: Terlibat dalam respons alergi dan pertahanan terhadap parasit. Jumlahnya lebih sedikit dari neutrofil.
• Basofil: Merupakan granulosit yang paling langka, berperan dalam respons inflamasi dan alergi dengan melepaskan histamin.

Dalam agranulosit, neutrofil adalah jenis sel yang paling terdampak secara signifikan. Penurunan jumlah neutrofil secara drastis menyebabkan tubuh kehilangan kemampuan vitalnya untuk melawan infeksi, sehingga pasien sangat rentan terhadap infeksi bakteri dan jamur, bahkan dari mikroorganisme komensal yang biasanya tidak berbahaya.

Produksi neutrofil terjadi di sumsum tulang dan merupakan proses yang kompleks dan berkelanjutan. Neutrofil memiliki umur pendek di sirkulasi darah (sekitar 6-10 jam) sehingga suplai yang konstan dari sumsum tulang sangat penting. Setiap gangguan pada produksi, pelepasan, atau kelangsungan hidup neutrofil dapat menyebabkan neutropenia, dan jika gangguannya parah, dapat berujung pada agranulosit.

2. Penyebab Agranulosit

Agranulosit dapat disebabkan oleh berbagai faktor, mulai dari efek samping obat-obatan hingga penyakit sumsum tulang dan kelainan genetik. Memahami penyebabnya krusial untuk diagnosis dan penanganan yang tepat. Berikut adalah kategori utama penyebab agranulosit:

2.1. Agranulosit Akibat Obat-obatan (Drug-Induced Agranulocytosis - DIRA)

Ini adalah penyebab paling umum dari agranulosit yang didapat (acquired agranulocytosis). Reaksi obat ini seringkali idiosinkratik (tidak terduga dan tidak bergantung dosis), meskipun ada juga yang bersifat toksik langsung. Mekanismenya bervariasi, termasuk supresi sumsum tulang langsung, kerusakan imun yang diperantarai antibodi, atau metabolit obat yang toksik.

Contoh Obat-obatan yang Sering Menyebabkan Agranulosit:

1. Obat Antitiroid:
   • Propylthiouracil (PTU): Umum digunakan untuk hipertiroidisme. PTU diketahui memiliki risiko agranulosit yang lebih tinggi dibandingkan methimazole.
   • Methimazole (Tapazole): Juga digunakan untuk hipertiroidisme, dengan risiko agranulosit yang lebih rendah namun tetap signifikan.
   • Mekanisme: Diduga melalui mekanisme imunologi atau toksisitas langsung pada prekursor granulosit.
2. Obat Antipsikotik:
   • Clozapine (Clozaril): Obat antipsikotik atipikal yang sangat efektif untuk skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan lain. Namun, risiko agranulositanya cukup tinggi (sekitar 1% pada tahun pertama pengobatan), sehingga pemantauan darah rutin wajib dilakukan.
   • Mekanisme: Tidak sepenuhnya dipahami, tetapi diduga melibatkan toksisitas langsung atau proses imun.
3. Antibiotik:
   • Sulfonamida (misalnya sulfamethoxazole-trimethoprim): Digunakan untuk berbagai infeksi bakteri.
   • Beta-laktam (misalnya penisilin, sefalosporin tertentu): Jarang, tetapi dapat terjadi.
   • Vancomycin: Juga dilaporkan dapat menyebabkan neutropenia/agranulosit, terutama pada dosis tinggi atau penggunaan jangka panjang.
   • Kloramfenikol: Meskipun jarang digunakan saat ini karena toksisitas sumsum tulang yang diketahui, ia dapat menyebabkan neutropenia dosis-dependen.
4. Obat Antiinflamasi Nonsteroid (OAINS):
   • Phenylbutazone, Indomethacin, Ibuprofen (jarang), Naproxen (jarang): Umumnya aman, tetapi dalam kasus yang sangat jarang dapat menyebabkan agranulosit.
5. Obat Antihipertensi:
   • Captopril, Enalapril (ACE inhibitor): Dapat menyebabkan agranulosit, meskipun jarang.
6. Obat Antikonvulsan:
   • Carbamazepine, Phenytoin: Dikenal dapat menyebabkan supresi sumsum tulang.
7. Obat Diuretik:
   • Thiazide diuretik: Sangat jarang.
8. Obat Antiplatelet:
   • Ticlopidine: Punya risiko yang lebih tinggi dibandingkan clopidogrel.
9. Obat Lain-lain:
   • Colchicine: Terutama pada dosis tinggi atau pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
   • Rituximab: Monoclonal antibody yang digunakan dalam onkologi dan autoimun.
   • Metronidazole, Ranitidine: Kasus agranulosit terkait obat ini telah dilaporkan meskipun jarang.

Penting untuk selalu meninjau riwayat obat pasien secara menyeluruh saat mendiagnosis agranulosit.

2.2. Penyakit Autoimun

Gangguan autoimun dapat menyebabkan agranulosit melalui mekanisme yang melibatkan destruksi imunologis neutrofil atau supresi produksi di sumsum tulang.

• Lupus Eritematosus Sistemik (SLE): Penyakit autoimun kronis yang dapat memengaruhi berbagai organ. Neutropenia adalah manifestasi hematologi yang umum pada SLE, dan dalam kasus yang parah bisa menjadi agranulosit.
• Artritis Reumatoid (RA) dan Sindrom Felty: Sindrom Felty adalah komplikasi langka dari RA yang ditandai dengan RA, splenomegali (pembesaran limpa), dan neutropenia. Limpa yang membesar dapat memerangkap dan menghancurkan neutrofil.
• Vaskulitis: Beberapa bentuk vaskulitis dapat berhubungan dengan agranulosit.

2.3. Infeksi

Beberapa infeksi virus atau bakteri dapat menyebabkan agranulosit melalui berbagai mekanisme, termasuk supresi sumsum tulang langsung, atau destruksi imun yang diperantarai oleh infeksi.

• Infeksi Virus:
  • HIV/AIDS: Infeksi HIV dapat menekan sumsum tulang, dan obat-obatan antiretroviral juga dapat menyebabkan neutropenia.
  • Virus Hepatitis (A, B, C): Dapat menyebabkan agranulosit meskipun jarang.
  • Mononukleosis Infeksiosa (Epstein-Barr Virus): Dapat menyebabkan neutropenia sementara.
  • Influenza, campak, rubela: Juga telah dilaporkan.
• Infeksi Bakteri:
  • Sepsis berat: Infeksi bakteri sistemik yang parah dapat menyebabkan neutropenia melalui peningkatan utilisasi neutrofil, redistribusi, atau supresi sumsum tulang.
  • Tuberkulosis (TB) milier: Infeksi TB yang menyebar luas dapat memengaruhi sumsum tulang.

2.4. Penyakit Sumsum Tulang

Gangguan yang memengaruhi sumsum tulang secara langsung, tempat sel darah diproduksi, adalah penyebab signifikan agranulosit.

• Leukemia Akut: Kanker sel darah putih yang berkembang pesat. Sel-sel leukemia yang tidak matang (blast) memenuhi sumsum tulang, menghambat produksi sel darah normal, termasuk neutrofil.
• Sindrom Mielodisplastik (MDS): Sekelompok kelainan sumsum tulang di mana sel-sel darah tidak matang dengan benar dan gagal berfungsi. Ini dapat menyebabkan neutropenia kronis yang parah.
• Anemia Aplastik: Kondisi langka di mana sumsum tulang berhenti memproduksi sel darah baru dalam jumlah yang cukup, termasuk neutrofil, sel darah merah, dan trombosit.
• Mielofibrosis: Penyakit sumsum tulang progresif di mana jaringan parut menggantikan sel-sel sumsum tulang normal.
• Kanker Metastasis ke Sumsum Tulang: Kanker dari bagian tubuh lain (misalnya payudara, paru-paru, prostat) yang menyebar ke sumsum tulang dapat mengganggu produksi sel darah.
• Kemoterapi dan Radioterapi: Ini adalah penyebab agranulosit yang disengaja (iatrogenik) dalam pengobatan kanker. Obat kemoterapi dan radiasi dirancang untuk membunuh sel yang berkembang biak dengan cepat, termasuk sel kanker dan sel sumsum tulang yang sehat, sehingga menyebabkan supresi sumsum tulang dan neutropenia berat.

2.5. Kelainan Kongenital (Bawaan)

Beberapa kondisi langka yang diturunkan secara genetik dapat menyebabkan agranulosit sejak lahir atau masa kanak-kanak dini.

• Neutropenia Kongenital Berat (Sindrom Kostmann): Kelainan genetik langka yang menyebabkan sumsum tulang tidak mampu memproduksi neutrofil yang cukup. Ini biasanya bermanifestasi dengan infeksi berat berulang sejak lahir.
• Diskeratosis Kongenital: Sindrom genetik langka yang memengaruhi berbagai sistem organ, termasuk sumsum tulang, yang dapat menyebabkan kegagalan sumsum tulang.
• Sindrom Shwachman-Diamond: Penyakit genetik yang ditandai dengan insufisiensi pankreas eksokrin, disfungsi sumsum tulang (termasuk neutropenia), dan kelainan tulang.

2.6. Defisiensi Nutrisi

Defisiensi nutrisi yang parah dapat memengaruhi produksi sel darah, meskipun agranulosit murni akibat defisiensi nutrisi saja relatif jarang.

• Defisiensi Vitamin B12 dan Folat: Kedua vitamin ini penting untuk sintesis DNA dan pembelahan sel yang cepat. Defisiensi berat dapat menyebabkan gangguan pembentukan sel darah, termasuk neutrofil (seringkali dalam konteks pansitopenia atau anemia megaloblastik).
• Defisiensi Tembaga: Kasus langka agranulosit telah dilaporkan pada defisiensi tembaga, yang penting untuk fungsi enzim tertentu dalam produksi sel darah.

2.7. Toksin dan Bahan Kimia

Paparan terhadap beberapa toksin atau bahan kimia tertentu dapat merusak sumsum tulang.

• Benzena: Senyawa kimia organik yang digunakan dalam industri. Paparan kronis dapat menyebabkan kerusakan sumsum tulang, termasuk neutropenia dan leukemia.
• Pestisida: Beberapa jenis pestisida telah dikaitkan dengan gangguan hematologi.

2.8. Lain-lain

• Hipersplenisme: Pembesaran limpa (splenomegali) yang terlalu aktif dapat menyebabkan penghancuran sel darah yang berlebihan, termasuk neutrofil. Ini sering terjadi sebagai bagian dari penyakit dasar lainnya.
• Kelainan Imun Langka: Beberapa kondisi imunodefisiensi primer atau sekunder dapat menyebabkan neutropenia parah.

3. Mekanisme Patofisiologi Agranulosit

Agranulosit pada dasarnya adalah manifestasi dari kegagalan produksi, peningkatan destruksi, atau redistribusi neutrofil yang berlebihan. Memahami mekanisme ini membantu dalam penelusuran penyebab dan strategi pengobatan.

3.1. Penurunan Produksi Neutrofil di Sumsum Tulang

Ini adalah mekanisme paling umum. Sumsum tulang, pabrik sel darah tubuh, gagal memproduksi neutrofil dalam jumlah yang cukup atau sel prekursornya mengalami gangguan maturasi.

• Supresi Sumsum Tulang Langsung:
  • Obat-obatan Sitotoksik: Kemoterapi dan radiasi merusak sel-sel sumsum tulang yang berkembang biak dengan cepat, termasuk sel punca hematopoietik dan prekursor mieloid yang bertanggung jawab untuk produksi neutrofil.
  • Toksin Lingkungan: Paparan bahan kimia seperti benzena dapat merusak sel-sel induk sumsum tulang.
  • Infeksi Virus Tertentu: Beberapa virus (misalnya Parvovirus B19) dapat menginfeksi dan merusak sel prekursor di sumsum tulang, menyebabkan penekanan sementara produksi sel darah.
• Gangguan Maturasi (Pematangan) Neutrofil:
  • Drug-Induced Agranulocytosis (DIRA): Pada beberapa kasus DIRA (misalnya akibat tiourasil), obat atau metabolitnya dapat menyebabkan "maturation arrest" (gangguan pematangan) pada tahap promielosit atau mielosit. Sel-sel prekursor neutrofil ada, tetapi tidak dapat matang menjadi neutrofil fungsional.
  • Defisiensi Nutrisi: Defisiensi Vitamin B12 atau folat mengganggu sintesis DNA, yang penting untuk pembelahan dan pematangan sel darah, termasuk neutrofil.
  • Sindrom Mielodisplastik (MDS): Kondisi ini ditandai oleh hematopoiesis yang tidak efektif; sel-sel prekursor di sumsum tulang ada tetapi mengalami maturasi yang abnormal dan seringkali mati sebelum mencapai sirkulasi.
• Kerusakan Sel Punca Hematopoietik:
  • Anemia Aplastik: Terjadi kerusakan atau kehancuran sel punca di sumsum tulang, yang menyebabkan kegagalan produksi semua jenis sel darah.
  • Invasi Sumsum Tulang: Kanker (leukemia, limfoma, metastasis padat) atau infeksi (misalnya TB milier) dapat menginvasi sumsum tulang, menggantikan sel-sel hematopoietik normal dan mengganggu produksi.
• Kelainan Genetik:
  • Neutropenia Kongenital Berat (Sindrom Kostmann): Mutasi genetik (seringkali pada gen ELANE) menyebabkan gangguan yang mendasari pada produksi neutrofil atau kegagalan pematangan di sumsum tulang.

3.2. Peningkatan Destruksi atau Eliminasi Neutrofil

Neutrofil diproduksi secara memadai tetapi dihancurkan atau dihilangkan dari sirkulasi terlalu cepat.

• Destruksi yang Diperantarai Imun:
  • Agranulosit Akibat Obat (DIRA): Beberapa obat (misalnya sulfonamida, quinidine) dapat bertindak sebagai hapten, memicu produksi antibodi yang menargetkan neutrofil atau prekursornya. Antibodi ini kemudian menyebabkan kehancuran neutrofil secara cepat.
  • Penyakit Autoimun: Pada SLE atau Sindrom Felty, sistem kekebalan tubuh secara keliru menyerang dan menghancurkan neutrofil tubuh sendiri. Antibodi autoimun (misalnya anti-neutrophil antibodies) dapat ditemukan.
  • Infeksi Berat (Sepsis): Dalam kasus sepsis berat, permintaan tubuh akan neutrofil meningkat tajam untuk melawan infeksi. Pada saat yang sama, neutrofil yang ada dapat diaktivasi dan dihancurkan secara berlebihan di jaringan, yang menyebabkan penurunan jumlah di sirkulasi.
• Hipersplenisme: Limpa yang membesar dan hiperaktif dapat memerangkap dan menghancurkan sel darah, termasuk neutrofil, dengan kecepatan yang lebih tinggi dari normal. Ini sering terjadi pada kondisi seperti sirosis hati dengan hipertensi portal.

3.3. Redistribusi atau Sekuestrasi Neutrofil

Mekanisme ini melibatkan pergeseran neutrofil dari sirkulasi aktif ke kompartemen lain dalam tubuh.

• Pergeseran Marginasi: Neutrofil memiliki dua kompartemen di pembuluh darah: sirkulasi (mengalir bebas) dan marginasi (melekat pada dinding pembuluh darah). Beberapa kondisi, seperti infeksi berat atau syok, dapat menyebabkan pergeseran neutrofil dari kompartemen sirkulasi ke kompartemen marginasi, sehingga jumlah neutrofil yang terukur dalam darah perifer menurun. Meskipun jumlah total neutrofil dalam tubuh mungkin normal, jumlah yang tersedia untuk melawan infeksi akut sangat berkurang.
• Agregasi Neutrofil: Beberapa obat atau kondisi dapat menyebabkan neutrofil untuk menggumpal, yang membuatnya tidak terhitung secara akurat dalam hitung darah lengkap.

Seringkali, agranulosit adalah hasil dari kombinasi mekanisme ini. Misalnya, pasien yang menjalani kemoterapi mengalami penurunan produksi neutrofil yang parah (mekanisme 3.1) dan menjadi sangat rentan terhadap infeksi, yang kemudian dapat memperburuk kondisi melalui peningkatan destruksi neutrofil akibat sepsis (mekanisme 3.2).

4. Gejala Agranulosit

Gejala agranulosit sebagian besar disebabkan oleh hilangnya fungsi kekebalan tubuh, yang membuat pasien sangat rentan terhadap infeksi. Karena neutrofil adalah garis pertahanan pertama terhadap bakteri dan jamur, infeksi ini bisa berkembang dengan cepat dan mengancam jiwa. Gejala utama seringkali non-spesifik dan mirip dengan infeksi umum, tetapi progresinya cepat dan respons terhadap pengobatan standar buruk.

4.1. Demam

Demam adalah gejala paling umum dan seringkali merupakan satu-satunya tanda awal agranulosit. Demam pada pasien agranulosit sangat berbahaya karena menunjukkan adanya infeksi serius yang sedang berkembang tanpa adanya respons imun yang memadai. Bahkan demam ringan pun harus dianggap sebagai kondisi darurat medis pada pasien agranulosit atau neutropenia berat. Ketiadaan tanda-tanda inflamasi lain seperti nanah atau kemerahan yang jelas di lokasi infeksi dapat menyesatkan, karena neutrofil yang bertanggung jawab untuk manifestasi inflamasi ini sangat kurang.

4.2. Infeksi yang Berulang atau Berat

Karena kurangnya neutrofil, infeksi dapat berkembang di berbagai bagian tubuh. Lokasi infeksi umum meliputi:

• Rongga Mulut dan Tenggorokan:
  • Ulkus Mulut (Sariawan): Luka yang nyeri dan dalam di dalam mulut, pada gusi, atau di lidah.
  • Gingivitis (Radang Gusi) dan Periodontitis: Infeksi pada gusi yang bisa menjadi parah dan menyebabkan kehilangan gigi.
  • Faringitis (Radang Tenggorokan) dan Tonsilitis: Sakit tenggorokan parah, kesulitan menelan (disfagia), dan peradangan amandel.
  • Esophagitis: Peradangan pada kerongkongan, menyebabkan nyeri saat menelan.
• Kulit:
  • Selulitis: Infeksi kulit dan jaringan lunak yang menyebar dengan cepat, seringkali tanpa kemerahan atau pembengkakan yang jelas pada awalnya.
  • Abses: Kumpulan nanah di bawah kulit, meskipun pembentukan nanah mungkin terbatas karena kurangnya neutrofil.
  • Folikulitis: Infeksi pada folikel rambut.
• Saluran Pernapasan:
  • Pneumonia: Infeksi paru-paru yang serius, seringkali disebabkan oleh bakteri atau jamur oportunistik. Gejala termasuk batuk, sesak napas, dan nyeri dada.
  • Sinusitis: Peradangan pada sinus.
• Saluran Pencernaan:
  • Enterokolitis Nekrotikans: Kondisi serius di mana bagian usus mati karena infeksi dan peradangan parah, terutama di usus besar.
  • Tiflitis (Neutropenic Enterocolitis): Peradangan dan infeksi pada sekum (bagian pertama usus besar), sangat sering terjadi pada pasien neutropenia berat dan agranulosit. Ditandai dengan nyeri perut kanan bawah, demam, dan diare.
  • Diare: Dapat disebabkan oleh infeksi saluran cerna.
• Saluran Kemih:
  • Infeksi Saluran Kemih (ISK): Infeksi pada kandung kemih atau ginjal.
• Aliran Darah (Sepsis):
  • Jika infeksi tidak diobati dengan cepat, bakteri atau jamur dapat masuk ke aliran darah, menyebabkan sepsis. Gejala sepsis termasuk demam tinggi, menggigil, tekanan darah rendah (hipotensi), detak jantung cepat (takikardia), napas cepat (takipnea), dan kebingungan. Sepsis dapat berkembang menjadi syok septik dan kegagalan organ multipel, yang mengancam jiwa.

4.3. Gejala Umum Lainnya

Selain demam dan infeksi lokal, pasien agranulosit mungkin mengalami gejala umum yang non-spesifik seperti:

• Kelelahan Ekstrem dan Malaise: Perasaan tidak enak badan secara umum.
• Nyeri Otot (Mialgia) dan Sendi (Artralgia): Terutama jika ada infeksi sistemik.
• Sakit Kepala: Juga dapat menjadi tanda infeksi.
• Limfadenopati: Pembesaran kelenjar getah bening, meskipun mungkin tidak sejelas pada orang dengan sistem kekebalan yang utuh.
• Splenomegali: Pembesaran limpa, terutama jika agranulosit disebabkan oleh hipersplenisme atau penyakit hematologi tertentu.

Penting untuk diingat bahwa pada agranulosit, tanda-tanda peradangan klasik seperti nanah, kemerahan, atau bengkak mungkin minimal atau tidak ada sama sekali karena kurangnya neutrofil. Hal ini membuat diagnosis infeksi menjadi lebih sulit dan seringkali bergantung pada gejala umum seperti demam dan kecurigaan klinis yang tinggi.

5. Diagnosis Agranulosit

Diagnosis agranulosit memerlukan kombinasi anamnesis yang cermat, pemeriksaan fisik, dan serangkaian pemeriksaan laboratorium. Deteksi dini sangat penting karena kondisi ini mengancam jiwa.

5.1. Anamnesis (Riwayat Medis)

Dokter akan menggali informasi penting, termasuk:

• Riwayat Penggunaan Obat: Ini adalah aspek paling krusial, mengingat obat-obatan adalah penyebab umum agranulosit. Dokter akan menanyakan semua obat yang dikonsumsi, termasuk obat resep, obat bebas, suplemen herbal, dan narkotika rekreasional, serta waktu dimulainya penggunaan obat tersebut.
• Gejala Saat Ini: Detail tentang demam (kapan dimulai, pola), lokasi infeksi (mulut, tenggorokan, kulit, saluran kemih/pernapasan/pencernaan), tingkat keparahan, dan durasi.
• Riwayat Penyakit Sebelumnya: Kondisi medis kronis seperti penyakit autoimun (SLE, RA), infeksi virus (HIV, hepatitis), atau riwayat kanker dan pengobatan sebelumnya (kemoterapi, radiasi).
• Riwayat Keluarga: Adanya riwayat kelainan darah atau imunodefisiensi dalam keluarga.
• Paparan Lingkungan: Kontak dengan toksin atau bahan kimia tertentu.
• Gejala Non-Spesifik: Kelelahan, malaise, penurunan berat badan yang tidak disengaja.

5.2. Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik akan difokuskan pada mencari tanda-tanda infeksi dan kondisi yang mendasari:

• Tanda-tanda Vital: Mengukur suhu tubuh (demam adalah indikator utama), tekanan darah (hipotensi bisa menjadi tanda sepsis), denyut jantung, dan laju pernapasan.
• Pemeriksaan Mulut dan Tenggorokan: Mencari ulkus, peradangan gusi (gingivitis), atau tanda-tanda faringitis/tonsilitis.
• Pemeriksaan Kulit: Mencari lesi, abses, atau selulitis, meskipun tanda-tanda inflamasi mungkin minimal.
• Palpasi Limpa dan Hati: Untuk mendeteksi splenomegali atau hepatomegali, yang bisa menunjukkan penyebab yang mendasari.
• Pemeriksaan Kelenjar Getah Bening: Mencari limfadenopati.
• Pemeriksaan Abdomen: Untuk mendeteksi nyeri tekan atau tanda-tanda tiflitis/enterokolitis.
• Pemeriksaan Paru-paru: Untuk tanda-tanda pneumonia.

5.3. Pemeriksaan Laboratorium

Ini adalah inti dari diagnosis agranulosit.

5.3.1. Darah Lengkap (Complete Blood Count/CBC) dengan Hitung Jenis Leukosit (Differential Count)

• Hitung Neutrofil Absolut (Absolute Neutrophil Count/ANC): Ini adalah pemeriksaan paling penting. ANC dihitung dengan rumus:
  ANC = (Jumlah Leukosit Total x Persentase Neutrofil) / 100
  (Neutrofil = Neutrofil segmen + Neutrofil batang/immature).
• Kriteria Diagnosis: Agranulosit didiagnosis ketika ANC turun di bawah 500 sel/µL. Neutropenia berat didefinisikan sebagai ANC < 500 sel/µL, sedangkan agranulosit sering merujuk pada ANC < 100 sel/µL.
• Pemeriksaan Tambahan: CBC juga akan menunjukkan apakah ada penurunan pada jenis sel darah lain (anemia, trombositopenia), yang mungkin mengindikasikan gangguan sumsum tulang yang lebih luas (pansitopenia).

5.3.2. Apusan Darah Tepi (Peripheral Blood Smear)

Pemeriksaan mikroskopis sampel darah dapat mengonfirmasi temuan CBC, mengidentifikasi morfologi sel darah putih yang abnormal, atau keberadaan sel-sel yang tidak matang (blast), yang dapat mengarah pada diagnosis leukemia atau MDS.

5.3.3. Biopsi dan Aspirasi Sumsum Tulang

Pemeriksaan ini seringkali diperlukan untuk menentukan penyebab agranulosit, terutama jika penyebabnya tidak jelas (misalnya bukan akibat obat-obatan yang jelas) atau dicurigai adanya kelainan sumsum tulang.

• Aspirasi: Mengambil sampel cair sumsum tulang untuk analisis seluler.
• Biopsi: Mengambil sampel padat sumsum tulang untuk memeriksa arsitektur dan selularitas.
• Temuan: Hasil dapat menunjukkan hiposelularitas (sumsum tulang kosong seperti pada anemia aplastik), maturasi arrest (gangguan pematangan seperti pada DIRA atau MDS), infiltrasi sel kanker (leukemia, metastasis), atau tanda-tanda infeksi.

5.3.4. Kultur (Kultur Darah, Urine, Dahak, Luka)

Dilakukan untuk mengidentifikasi patogen penyebab infeksi. Kultur harus diambil segera jika pasien demam atau dicurigai infeksi, sebelum pemberian antibiotik spektrum luas.

5.3.5. Tes Serologi

• Untuk mendeteksi infeksi virus tertentu (misalnya HIV, Hepatitis, EBV).
• Untuk mendeteksi autoantibodi (misalnya ANA, RF) jika dicurigai penyebab autoimun.

5.3.6. Tes Genetik

Jika dicurigai agranulosit kongenital (misalnya Sindrom Kostmann), tes genetik dapat dilakukan untuk mengidentifikasi mutasi yang relevan.

5.3.7. Tes Lainnya

Tergantung pada kecurigaan klinis, tes fungsi hati, fungsi ginjal, kadar vitamin B12/folat, atau pencitraan (misalnya rontgen dada untuk pneumonia) mungkin juga dilakukan.

6. Klasifikasi Tingkat Keparahan Neutropenia

Meskipun agranulosit adalah bentuk paling parah dari neutropenia, dokter sering mengklasifikasikan neutropenia berdasarkan ANC untuk memandu manajemen:

• Neutropenia Ringan: ANC 1000 - 1500 sel/µL. Risiko infeksi minimal.
• Neutropenia Sedang: ANC 500 - 1000 sel/µL. Risiko infeksi sedang.
• Neutropenia Berat: ANC < 500 sel/µL. Risiko infeksi serius tinggi.
• Agranulosit: ANC < 100 sel/µL (beberapa definisi mengatakan < 500 sel/µL tetapi dengan penekanan pada tingkat keparahan yang ekstrem). Risiko infeksi yang mengancam jiwa sangat tinggi.

7. Komplikasi Agranulosit

Komplikasi agranulosit sebagian besar terkait dengan infeksi serius yang tidak terkontrol.

• Sepsis: Ini adalah komplikasi paling umum dan paling mengancam jiwa. Infeksi lokal dapat dengan cepat menyebar ke aliran darah, menyebabkan respons inflamasi sistemik yang parah.
• Syok Septik: Jika sepsis tidak diobati, dapat menyebabkan syok septik, suatu kondisi di mana tekanan darah turun drastis, mengancam suplai darah ke organ vital.
• Kegagalan Organ Multipel: Sepsis dan syok septik dapat menyebabkan kerusakan dan kegagalan fungsi pada berbagai organ, seperti ginjal, paru-paru (ARDS), hati, dan jantung.
• Kematian: Tanpa penanganan yang cepat dan agresif, agranulosit dan komplikasi infeksinya dapat berakibat fatal. Tingkat kematian bisa tinggi, terutama jika pengobatan tertunda atau infeksi disebabkan oleh patogen yang resisten.
• Kerusakan Jaringan Lokal: Infeksi berat pada mulut, tenggorokan, atau kulit dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang signifikan, membutuhkan intervensi bedah.

8. Penanganan dan Pengobatan Agranulosit

Penanganan agranulosit adalah kondisi darurat medis yang memerlukan intervensi cepat dan agresif. Tujuan utama pengobatan adalah mencegah dan mengobati infeksi, serta mengatasi penyebab yang mendasari.

8.1. Tindakan Segera

• Rawat Inap dan Isolasi Protektif: Pasien dengan agranulosit harus segera dirawat di rumah sakit, idealnya di ruang isolasi protektif atau lingkungan dengan jumlah paparan patogen yang minim. Ini bertujuan untuk meminimalkan risiko infeksi lebih lanjut.
• Penghentian Obat Penyebab: Jika agranulosit dicurigai atau terbukti disebabkan oleh obat-obatan, obat tersebut harus segera dihentikan. Ini adalah langkah paling penting dalam DIRA dan seringkali cukup untuk memulai pemulihan.
• Evaluasi dan Kultur Cepat: Segera lakukan pemeriksaan fisik menyeluruh dan ambil kultur darah, urine, dahak, dan lokasi infeksi lain yang dicurigai (misalnya dari ulkus mulut atau luka kulit).

8.2. Terapi Antibiotik Spektrum Luas Empiris

Ini adalah komponen paling vital dalam penanganan agranulosit. Karena risiko infeksi yang mengancam jiwa, antibiotik harus dimulai sesegera mungkin (dalam waktu 1 jam) setelah pasien menunjukkan demam dan sebelum hasil kultur tersedia.

• Antibiotik Intravena (IV): Diberikan melalui infus untuk memastikan penyerapan cepat dan efektivitas maksimal.
• Kombinasi Antibiotik: Seringkali digunakan kombinasi antibiotik spektrum luas yang mencakup bakteri Gram-positif dan Gram-negatif, termasuk pseudomonas. Contoh kombinasi meliputi:
  • Beta-laktam antipseudomonas (misalnya Piperacillin-tazobactam, Cefepime, Meropenem, Imipenem)
  • Ditambah dengan Aminoglikosida (misalnya Gentamicin, Amikacin) pada kasus tertentu atau sebagai terapi awal di institusi tertentu.
• Penambahan Antijamur: Jika demam persisten setelah 4-7 hari terapi antibiotik spektrum luas dan tidak ada sumber infeksi bakteri yang ditemukan, terapi antijamur (misalnya amphotericin B atau echinocandin) dapat ditambahkan, mengingat risiko infeksi jamur invasif pada pasien neutropenia berat.
• Penyesuaian Terapi: Setelah hasil kultur dan uji sensitivitas antibiotik tersedia, terapi antibiotik akan disesuaikan (de-eskalasi) menjadi antibiotik yang lebih spesifik untuk patogen yang teridentifikasi.

8.3. Faktor Stimulasi Koloni Granulosit (G-CSF/GM-CSF)

Granulocyte-Colony Stimulating Factors (G-CSF) seperti filgrastim dan pegfilgrastim, atau Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSF) seperti sargramostim, adalah terapi suportif yang sangat penting. Obat-obatan ini merangsang sumsum tulang untuk memproduksi dan melepaskan lebih banyak neutrofil.

• Mekanisme Kerja: G-CSF bekerja dengan berikatan pada reseptor G-CSF pada sel-sel prekursor neutrofil di sumsum tulang, mendorong proliferasi, diferensiasi, dan pematangan mereka, serta meningkatkan pelepasan neutrofil matang ke dalam sirkulasi.
• Indikasi: Digunakan untuk mempercepat pemulihan neutrofil pada agranulosit, terutama pada DIRA, neutropenia akibat kemoterapi, dan neutropenia kongenital berat.
• Pemberian: Biasanya diberikan melalui suntikan subkutan (di bawah kulit) setiap hari sampai ANC kembali ke tingkat yang aman.
• Manfaat: Dapat mempersingkat durasi neutropenia, mengurangi risiko dan durasi infeksi, serta mengurangi lama rawat inap.
• Efek Samping: Nyeri tulang (paling umum), mialgia, reaksi di tempat suntikan. Efek samping serius jarang terjadi.

8.4. Perawatan Suportif Umum

• Hidrasi: Memastikan pasien terhidrasi dengan baik, baik secara oral maupun intravena.
• Nutrisi: Memastikan asupan nutrisi yang adekuat, seringkali melalui diet lunak untuk menghindari kerusakan mukosa mulut atau, jika perlu, nutrisi parenteral.
• Manajemen Nyeri: Mengatasi nyeri akibat infeksi (misalnya ulkus mulut, nyeri tenggorokan) atau nyeri tulang akibat G-CSF.
• Transfusi Darah: Jika pasien juga mengalami anemia atau trombositopenia yang signifikan, transfusi sel darah merah atau trombosit mungkin diperlukan.
• Perawatan Mulut: Sangat penting untuk menjaga kebersihan mulut dengan sikat gigi yang sangat lembut dan kumur antiseptik tanpa alkohol untuk mencegah infeksi oral.

8.5. Pengobatan Penyebab Dasar

Selain penanganan infeksi dan stimulasi neutrofil, pengobatan yang berfokus pada penyebab agranulosit sangat penting untuk pemulihan jangka panjang.

• Penyakit Autoimun:
  • Kortikosteroid: Dapat menekan respons imun dan mengurangi destruksi neutrofil.
  • Agen Imunosupresan Lain: Seperti siklofosfamid atau rituximab, mungkin digunakan untuk mengelola penyakit autoimun yang mendasari.
• Infeksi:
  • Antivirus: Jika agranulosit disebabkan oleh infeksi virus tertentu (misalnya CMV), terapi antivirus spesifik mungkin diperlukan.
  • Antifungal: Untuk infeksi jamur sistemik.
• Penyakit Sumsum Tulang:
  • Kemoterapi: Untuk leukemia atau limfoma.
  • Transplantasi Sel Punca Hematopoietik (Bone Marrow Transplant): Pilihan kuratif untuk anemia aplastik berat, leukemia tertentu, atau neutropenia kongenital berat yang tidak responsif terhadap G-CSF.
  • Terapi Target: Untuk beberapa MDS atau leukemia.
• Hipersplenisme:
  • Splenektomi (Pengangkatan Limpa): Dalam kasus hipersplenisme yang parah dan persisten yang menyebabkan agranulosit, pengangkatan limpa dapat dipertimbangkan untuk mengurangi penghancuran neutrofil.
• Defisiensi Nutrisi:
  • Suplementasi: Pemberian vitamin B12 atau folat jika terbukti defisien.

8.6. Pemantauan dan Tindak Lanjut

Setelah pasien stabil dan ANC mulai pulih, pemantauan ketat tetap diperlukan.

• Hitung Darah Lengkap Berulang: Untuk memantau pemulihan ANC dan jenis sel darah lainnya.
• Pengawasan Infeksi: Terus mengawasi tanda-tanda infeksi baru atau memburuknya infeksi yang ada.
• Edukasi Pasien: Pasien dan keluarga harus diberikan edukasi menyeluruh tentang pentingnya kebersihan, menghindari keramaian, mengenali tanda-tanda infeksi, dan kapan harus mencari pertolongan medis segera.
• Kartu Peringatan Medis: Pasien yang pernah mengalami DIRA harus membawa kartu peringatan medis yang berisi informasi tentang obat yang menyebabkan agranulosit dan kondisi mereka.

Pengelolaan agranulosit adalah upaya multidisiplin yang melibatkan hematolog, spesialis penyakit infeksi, farmakolog, dan tim perawatan suportif. Penekanan pada deteksi dini, intervensi cepat, dan penanganan komprehensif adalah kunci untuk meningkatkan luaran pasien.

9. Prognosis Agranulosit

Prognosis agranulosit sangat bervariasi dan bergantung pada beberapa faktor kunci:

• Penyebab yang Mendasari:
  • Agranulosit Akibat Obat (DIRA): Umumnya memiliki prognosis yang baik jika obat penyebab dihentikan segera dan terapi suportif yang agresif diberikan. Pemulihan neutrofil biasanya terjadi dalam 1-3 minggu. Namun, jika infeksi parah berkembang sebelum pemulihan, mortalitas bisa tetap signifikan.
  • Agranulosit Akibat Kemoterapi: Biasanya bersifat sementara dan diprediksi, dengan pemulihan yang terjadi seiring waktu setelah siklus kemoterapi selesai, sering dibantu oleh G-CSF. Risiko tetap ada selama periode neutropenia.
  • Penyakit Sumsum Tulang (Leukemia, Anemia Aplastik, MDS): Prognosis sangat bergantung pada penyakit primer itu sendiri, tingkat keparahannya, dan respons terhadap pengobatan spesifik. Kondisi ini seringkali lebih sulit untuk diobati dan memiliki tingkat mortalitas yang lebih tinggi.
  • Infeksi Berat (Sepsis): Jika agranulosit merupakan bagian dari sepsis berat, prognosisnya buruk tanpa intervensi cepat, dengan risiko tinggi syok septik dan kematian.
  • Agranulosit Kongenital: Bergantung pada jenis spesifik kelainan genetik dan respons terhadap G-CSF. Beberapa bentuk memerlukan transplantasi sumsum tulang.
• Kecepatan Diagnosis dan Penanganan: Deteksi dini demam dan inisiasi cepat antibiotik spektrum luas sangat kritis. Keterlambatan dalam memulai pengobatan yang tepat secara signifikan meningkatkan risiko komplikasi serius dan kematian.
• Keparahan Infeksi: Pasien yang mengalami sepsis atau syok septik memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan infeksi lokal yang dapat dikontrol.
• Usia dan Kondisi Umum Pasien: Pasien yang lebih tua atau yang memiliki komorbiditas serius (penyakit jantung, ginjal, paru-paru) cenderung memiliki prognosis yang lebih buruk karena cadangan fisiologis mereka yang terbatas untuk melawan infeksi dan menoleransi pengobatan agresif.

Dengan kemajuan dalam terapi suportif (termasuk G-CSF dan antibiotik yang lebih baik), mortalitas akibat agranulosit telah menurun secara signifikan dalam beberapa dekade terakhir. Namun, agranulosit tetap merupakan kondisi yang berpotensi fatal, dengan tingkat kematian yang dapat berkisar dari 5% hingga 30% atau lebih, tergantung pada penyebab dan seberapa cepat penanganan diberikan.

10. Pencegahan Agranulosit

Pencegahan agranulosit berfokus pada identifikasi risiko, pemantauan, dan manajemen proaktif.

10.1. Kewaspadaan Terhadap Obat-obatan

• Riwayat Obat yang Teliti: Tenaga kesehatan harus selalu menanyakan riwayat obat secara mendalam sebelum memulai obat baru yang berpotensi menyebabkan agranulosit.
• Pemantauan Rutin: Untuk obat-obatan yang dikenal memiliki risiko agranulosit (misalnya Clozapine, obat antitiroid), pemantauan darah rutin (CBC dengan differential) wajib dilakukan sesuai protokol. Pasien yang mengonsumsi obat-obatan ini harus diedukasi untuk segera melaporkan demam atau gejala infeksi.
• Edukasi Pasien: Pasien harus diberitahu tentang potensi efek samping obat dan pentingnya melaporkan gejala apa pun yang tidak biasa.
• Menghindari Re-eksposur: Pasien yang pernah mengalami DIRA akibat obat tertentu harus menghindari penggunaan obat tersebut di masa mendatang dan semua obat yang terkait secara kimiawi. Informasi ini harus dicatat dengan jelas dalam rekam medis mereka dan di kartu peringatan yang mereka bawa.

10.2. Pengelolaan Penyakit Mendasari

Penanganan yang tepat terhadap kondisi yang dapat menyebabkan agranulosit adalah kunci, misalnya:

• Kontrol yang baik terhadap penyakit autoimun.
• Pengobatan infeksi virus atau bakteri yang efektif.
• Manajemen yang tepat untuk penyakit sumsum tulang.

10.3. Higiene dan Pencegahan Infeksi (terutama untuk pasien berisiko)

Bagi individu yang sedang dalam kondisi neutropenia atau berisiko tinggi mengalami agranulosit (misalnya pasien kemoterapi):

• Kebersihan Tangan: Mencuci tangan secara teratur dan menyeluruh, atau menggunakan hand sanitizer berbasis alkohol.
• Hindari Keramaian: Meminimalkan paparan terhadap orang sakit atau keramaian.
• Perawatan Mulut: Rutin menjaga kebersihan mulut.
• Hindari Makanan Mentah: Mengonsumsi makanan yang dimasak dengan matang untuk mengurangi risiko infeksi bawaan makanan.
• Vaksinasi: Pastikan vaksinasi terkini (misalnya vaksin flu, pneumonia), setelah berkonsultasi dengan dokter.

10.4. Penggunaan G-CSF Profilaksis

Pada pasien yang menjalani kemoterapi mielosupresif, G-CSF dapat diberikan secara profilaksis untuk mencegah neutropenia berat dan agranulosit, serta untuk mengurangi risiko infeksi.

11. Penelitian dan Pengembangan Terkini

Bidang hematologi terus berkembang, dan penelitian tentang agranulosit berfokus pada beberapa area:

• Identifikasi Genetik: Penelitian untuk mengidentifikasi penanda genetik yang dapat memprediksi individu mana yang berisiko lebih tinggi mengalami DIRA atau neutropenia berat, terutama untuk obat-obatan seperti clozapine. Ini dapat memungkinkan pengobatan yang lebih personalisasi.
• Obat Baru untuk Neutropenia: Pengembangan agen stimulasi granulosit generasi baru atau terapi lain yang dapat mengatasi neutropenia lebih efektif atau dengan efek samping yang lebih sedikit.
• Strategi Manajemen Infeksi: Peningkatan dalam diagnosis cepat infeksi (misalnya deteksi patogen non-kultur) dan pengembangan antibiotik serta antijamur baru untuk mengatasi resistensi.
• Terapi Imunomodulator: Untuk agranulosit yang diperantarai imun atau autoimun, penelitian sedang berlangsung untuk menemukan agen imunomodulator yang lebih spesifik dan efektif dengan toksisitas yang lebih rendah.
• Model Prediktif: Pengembangan model komputasi atau algoritma berbasis data untuk memprediksi risiko agranulosit pada pasien berdasarkan profil genetik, riwayat obat, dan faktor klinis lainnya.

Kemajuan dalam bidang ini diharapkan dapat lebih meningkatkan keamanan pasien, mempercepat pemulihan, dan mengurangi morbiditas serta mortalitas yang terkait dengan agranulosit.

12. Peran Dokter dan Tenaga Medis dalam Pengelolaan Agranulosit

Pengelolaan agranulosit membutuhkan pendekatan multidisiplin dan koordinasi yang kuat dari seluruh tim medis:

• Dokter Umum/Primer: Memiliki peran kunci dalam mengenali gejala awal, meninjau riwayat obat pasien, dan merujuk pasien ke spesialis yang tepat.
• Hematolog: Spesialis yang ahli dalam penyakit darah, bertanggung jawab atas diagnosis definitif, interpretasi hasil sumsum tulang, dan penentuan rencana pengobatan jangka panjang.
• Spesialis Penyakit Infeksi: Memberikan panduan dalam pemilihan antibiotik, antijamur, dan antivirus yang tepat, serta manajemen komplikasi infeksi.
• Farmakolog Klinis: Memberikan konsultasi tentang interaksi obat, dosis, dan efek samping, terutama dalam kasus DIRA.
• Perawat: Vital dalam pemantauan tanda-tanda vital, pemberian obat, edukasi pasien tentang kebersihan dan tanda bahaya, serta memberikan perawatan suportif sehari-hari.
• Mikrobiolog: Membantu dalam identifikasi patogen dari hasil kultur dan pengujian sensitivitas.
• Tim Perawatan Paliatif/Suportif: Memberikan dukungan untuk manajemen nyeri dan gejala lainnya, serta dukungan psikososial.

Komunikasi yang efektif antar anggota tim sangat penting untuk memastikan penanganan yang cepat, terkoordinasi, dan holistik bagi pasien agranulosit.

Kesimpulan

Agranulosit adalah kondisi hematologi serius yang ditandai dengan penurunan drastis neutrofil, yang merupakan garda terdepan sistem imun tubuh. Kondisi ini menempatkan pasien pada risiko infeksi yang sangat tinggi dan berpotensi mengancam jiwa. Penyebabnya bervariasi, mulai dari efek samping obat-obatan, penyakit autoimun, infeksi, hingga kelainan sumsum tulang bawaan atau didapat.

Deteksi dini melalui pengenalan gejala seperti demam yang tidak jelas sumbernya, serta diagnosis yang cepat melalui pemeriksaan hitung darah lengkap, adalah kunci keberhasilan penanganan. Setelah diagnosis, penanganan harus segera dimulai, meliputi penghentian obat penyebab, terapi antibiotik spektrum luas intravena, dan penggunaan faktor stimulasi koloni granulosit (G-CSF) untuk mempercepat pemulihan neutrofil. Pengobatan penyebab mendasar dan perawatan suportif juga merupakan bagian integral dari strategi penanganan.

Meskipun agranulosit memiliki potensi mortalitas yang tinggi, kemajuan dalam diagnosis dan terapi telah secara signifikan meningkatkan prognosis. Edukasi pasien, pemantauan ketat, dan pendekatan multidisiplin adalah elemen penting untuk mencegah, mengelola, dan memastikan hasil terbaik bagi individu yang terkena kondisi ini.

Pemahaman yang mendalam tentang agranulosit tidak hanya penting bagi tenaga kesehatan tetapi juga bagi masyarakat luas, untuk meningkatkan kewaspadaan dan memastikan pencarian pertolongan medis yang cepat saat dibutuhkan.